Budapesten született 1887. június 25-én.

Apja Karinthy József tisztviselő, anyja Engel Karolina; Frigyes a család ötödik gyermeke. 1893-ban meghal édesanyja. Anyjának korai elvesztése, az eleven szellemi környezet és Budapest világvárossá fejlődése meghatározó gyermekkori élménye. Testvérei, Etelka és Elza festőnövendékek, Emília rendkívüli nyelvtehetség. Frigyes – a műkedvelő filozófus és tudós apa, a magyar Filozófiai társaság egyik alapító tagja révén – költő és filozófus baráti kör, képzőművészeti, irodalmi, filozófiai viták légkörében nevelkedett. A felnőttek a pozitivizmus és a francia kultúra megszállottjai, Karinthy Frigyesnek az egyoldalú német orientáció helyett már korán az egész európai kultúrára nyílt rálátása.
A Markó utcai reálgimnáziumban a gondos humán oktatás mellett a természettudományok főszerepet kaptak. Humorérzéke, kritikai hajlama hamar megnyilatkozott gyermekkori naplóiban s tizenöt éves korában megjelent Nászutazás a Föld középpontján keresztül című parodisztikus regényében, melyet a Magyar Képes Világ közölt folytatásokban.
1905-ben érettségizett, kifejezetten gyengén. Érettségi után állítólag matematika-fizika szakra iratkozott be, valójában csak az bizonyos, hogy 1906-ban már közölte írásait Az Újság, majd több napilap, 1908-tól a Nyugat. 1912-ben Nagy Endre kabaréjában bohózattal mutatkozott be.
1906 tájt összebarátkozott Kosztolányival és Csáth Gézával; ez utóbbi révén ismerkedett meg a freudizmussal. Karinthy Frigyes fellépésekor a magyar tudomány és művészet virágkorát élte, Európa élvonalában volt. Mohó szenvedélyességgel vetette bele magát a pesti szellemi életbe. Nem lehet meg a művészet tudomány nélkül – vallotta, s ismereteit nemcsak olvasmányaiból szerezte, hanem tudós barátaitól első kézből is. Nemcsak lelkes híve a repülésnek, hanem Wittmann Viktor segítségével ki is próbálta. Freud, Strindberg és Weininger nőszemlélete Karinthy Frigyes novelláinak, tárcáinak meghatározója. A francia felvilágosodás írói mellett odafigyelt a kortárs filozófusokra is.
1912-ben látványosan tört be az irodalomba. Megjelent az Esik a hó, feltűnést keltve biológiai-kórbonctani naturalizmusával, a Ballada a néma férfiakról című két novelláskötete, az Együgyű lexikon és a Görbe tükör humoreszkgyűjteménye és az Így írtok ti. Szatirikus bírálatokat írt, és egyedülálló komikus szó- és formakincset alakított ki, forradalmasítva a humor, a szatíra művészetét.
1910-ben kezdődött idillje Judik Etellel, a színésznőt férje haragja elől 1912-ben Berlinbe szöktette; 1913-ban kötöttek házasságot, 1914-ben születte meg fiúk, Gábor
A háború kitörése fokozta pacifizmusát, s Grimasz 1914 című kötetében az elsők között tiltakozott ellene. Az Utazás Faremidóba 1915 című szatirikus fantasztikus gulliveriádája és a Holnap reggel 1916 című drámája is háborúellenes motívumokat tartalmaz. Aforizmába fogalmazta világnézetének lényegét: A háború ellentéte nem a béke, hanem az eszmék forradalma. E szellemben jelent meg 1918-ban Krisztus és Barrabás című kötete, szatirikus publicisztikájának csúcsa. A polgári forradalmat helyeselte, a proletárdiktatúrát nem.
1918-ban a spanyolnátha áldozataként harminckét éves korában meghalt felesége. A tragédia után visszavonult a közélettől. Naplójegyzetei szörnyű fájdalomról tanúskodnak: Úgy érzem, agyamban daganat képződött – írta le a baljós szavakat 1918. október 28-án. A politikai fordulatok is meggyötörték, a kommün bukása után kipellengérezte a fehérterror ideológiáját, s ettől kezdve jobbról is, balról is támadták.
1920-ban feleségül vette a nála hat évvel fiatalabb, korábban orvosi tanulmányokat folytató Böhm Arankát, aki – Judik Etelhez hasonlóan – Karinthy miatt vált el előző férjétől. 1921-ben született meg gyermekük, Ferenc.
Az elsők között tűzte tollhegyre a szélsőséges diktatúrákat, Mussolinit, Hitlert, Sztálint. Felolvasó körutakon vett részt a húszas évek végén, az elcsatolt magyarlakta területeken is, s megrázó vallomásokat írt magyarságtudatáról. 1930-ban jelent meg formai szempontból bravúros verskötete, a Nem mondatom el senkinek. 1931-ben részt vett egy Zeppelin-utazáson, szerepelt PEN és eszperantó kongresszusokon. Regényben, elbeszélésben, humoreszkben a hagyományos formákat a groteszk, az abszurd, a relativista fekete humor irányába fejlesztette tovább.
1936 márciusában mind súlyosabbá váló rosszullét, szédülés, hányinger, hallucináció, kínzó fejfájás környékezte. A Budapesten és Bécsben végzett vizsgálatok kétségtelenné tették: sürgősen műtendő agydaganata van. Május 5-én Stockholmban műtötte meg agytumorát Olivecrona professzor. Az egészségét visszanyerő és önmagát szüntelenül figyelő-elemző író megkezdi élménye regénnyé formálását. 1937-ben jelent meg a Mennyei riport, fantasztikus korszatírája a túlvilágról, s az Utazás a koponyám körül című regénye agyműtétjéről. Sajtó alá rendezte Üzenet a palackban című verseskönyvét. Öt évre szóló írói tervet készített. Halála és a műtét között eltelt 26 hónapból néhányat a lábadozás, néhányat a regény megírása ragadott el. A fönnmaradt mintegy másfél esztendő gyorsan pergő hétköznapok, mardosó gondok, félelmek között telt el. A műtét jól sikerült, a vak látó lett, az értelem kitisztult, az alkotókedv újra hatalmasan fölbuzogott. De a sérült agynak, a sérült léleknek nem tehetett jót a gyilkoló életforma. Az író nem szabadulhatott örökkön szaporodó restanciáitól. Adósságai rohamosabban nőttek, mint megvalósulatlanul maradt írói tervei. Ötéves tervet készített, regényeket, színdarabokat akart írni, de csak kusza karcolatokra, tárcákra tellett már erejéből. Még verseskötetét sem hozta tető alá, pedig versei már együtt voltak az elmúlt tíz év termése vált kiadásra. És utazni akart. Elmenni évekre, háta mögött hagyni mindent, ismeretlenül előkelő idegenként megjelenni mediterrán tengerpartok hoteljeiben vagy hűs északi vidékeken.
Ehelyett az újságírói robot emésztette. Kávéházról kávéházra járt. Gyakran rosszkedvű volt és nyugtalan. Egy idő múltán főfájásokról és szédülésekről panaszkodott. Meg-megjelent Leányfalun, Móricz Zsigmondnál. Előbb Tóth Árpád, majd később Kosztolányi halála amúgy is megviselte. Kosztolányi temetésén annyira elveszítette önuralmát, hogy idegességében cigarettára gyújtott. Móricz a szép és egyre megszépülő múltat jelentette számára, a régi békeidők megmaradt tanújaként. (Szalay Károly)

1938. augusztus 29-én halt meg Siófokon.