Kétszer is megözvegyült anyja négy gyermekét temette el, a megmaradt hármat egyedül nevelte fel. Az otthon gyászos komorsága okozhatta Hölderlin későbbi mélabúját, lelki bajait. Anyja kívánságára papnak készült, kolostori iskolákba járt, majd a tübingeni egyetemen teológiát hallgatott. Itt Hegel és Schelling szobatársa volt, akik erősen hatottak rá, később Rousseau és Kant, majd Spinoza, Locke és Fichte híve lett. Doktori értekezését 1793-ban A szépművészetek története a görögöknél címmel írta. Vizsgáit ugyan letette, mégsem lett pap, mert a görög mitológia iránti rajongását nem tudta összeegyeztetni a keresztény dogmákkal. Ugyanakkor az elhivatottság élt benne, s a költészetet az istenek és az emberek közti közvetítőnek tartotta.
1793-ban ismerkedett meg Friedrich Schillerrel, aki házitanítói állást szerzett neki, s bár nem lett jó tanár, élete folyamán ebből próbált megélni. Első verseit, s Hüperión című regényének részletét Schiller jelentette meg folyóiratában, a levélregény a lélek belső hullámzását, az emberi törekvések sikereit és kudarcait érzékelteti. A töredékben maradt mű bölcseleti és önéletrajzi elemeket is tartalmaz.
Hölderlin 1794-ben Jénában újból találkozott Schillerrel, s hatására ő is ünnepelte a francia forradalom új világát, himnuszokat írt a szabadsághoz, az emberiséghez, a harmóniához és a természethez. 1795-ben házitanító lett egy frankfurti bankárnál, s szerelmi viszonya szövődött annak feleségével. Az asszonyt Diotimaként, az ókori görögség megtestesítőjeként ünnepelte verseiben és a Hüperión második részében, mely 1799-ben jelent meg. Boldogságuknak a férj vetett véget, a költő összetörve hagyta el 1798-ban Frankfurtot. 1798 és 1801 közt íródtak nagy elégiái: a Menon panaszai Diotimáért, a Kenyér és bor. 1799-ben folyóiratot tervezett, később Schiller révén a jénai egyetemen tanári állásra pályázott, ám kudarcot vallott és ismét házitanítónak állt Svájcban, majd Bordeaux-ban.
Amikor szerelme 1802-ben meghalt, Hölderlin gyalog indult haza, de csak két hónap után ért elgyötörten és félig tébolyultan, üres zsebbel Nürtingenbe. Ekkor írott versei apokaliptikus látomások, s ekkor fejezte be Szophoklész két drámájának fordítását is. Egy barátja könyvtárosi állást szerzett számára Frigyes hessen-homburgi grófnál, de amikor barátja hamis vádak miatt öt hónapra fogságba került, Hölderlin ismét összeomlott. A tübingeni klinikára került, majd 36 évig egy szabómesternél élt, elborult elmével, a halál 1843. június 7-én váltotta meg szenvedéseitől. Életében nem sok elismerést kapott, halála után feledés borult művére, s csak a múlt század elején fedezték fel újra.
Költészete a klasszika és a romantika határán foglal helyet, de közelebb járunk az igazsághoz, ha művészetében a klasszicizmus kiterjedését és lezárását látjuk. Kortársai számára ezért volt idegen: a német klasszika óriásai Goethe és Schiller a nyugodt, harmonikus kiegyensúlyozottságot hiányolták; a német romantikus költők első nemzedékében (Novalis és társai) viszont antikvitás-eszménye miatt nem talált eszmetársra.
Hölderlin rajongott az antik görögökért, a görög tájakért, a csodás szigetekért (pedig sosem járt Görögországban). Saját kora világából a hajdani athéni demokrácia eszméihez, héroszaihoz, isteneihez menekült. Számára valóban léteztek Hellász istenei.
Verseinek formájára az alkaioszi, aszklépiadészi strófák, disztichonok jellemzőek, később egyre inkább a szabad, kötetlen ritmusok.
